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2020.01.29 167
重磅 | 医促会专访全球权威病毒学专家Rolf Hilgenfeld教授

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希尔根菲尔德教授作为全球权威的生物化学学家,现任吕贝克大学生物化学教研所所长,“非典”期间,其在SARS冠状病毒的药物研究领域做出了重要贡献。其研究冠状病毒20余年,研究SARS病毒近17年。此次武汉爆发的新型冠状病毒中82%的结构和SARS病毒相同,而重要的蛋白酶则有96%和SARS病毒相同希尔根菲尔德教授已开发出针对SARS病毒及MERS病毒(中东呼吸综合征病毒)的特异抑制剂,其研究成果有潜力在将来应用于抵抗此次的新型冠状病毒。

希尔根菲尔德教授于1月24日抵达中国,并开展关于此次新冠肺炎的相关病毒研究,四川省国际医学交流促进会联合界面新闻有幸采访到了教授本人。教授为我们解答了这次疫情的相关内容后,还探讨了抗病毒药物开发方面的专业问题。他解释了抗冠状病毒药物研究的难点,以及新病毒出现时如何及时去应对和通过什么策略推动相关新药开发。相信每一次的考验都会为抗病毒特异抑制剂的开发提供借鉴和启示。

武汉地区新流行的冠状病毒与2003年非典病毒(SARS-CoV)非常相似。您已研究SARS-CoV 17余年,能否先介绍一下您在Luebeck课题组对SARS-CoV的研究情况?

希尔根菲尔德教授:是的,我们一直在试图解析非典冠状病毒相关蛋白的三维结构。特别是一些参与病毒复制的酶(如3CL protease)的结构。我们已经从三维结构中认识到了很多蛋白质的可能的功能。因为通过观察非典冠状病毒的基因组,我们发现这些基因组非常复杂。我们无法立刻知道所有蛋白质在病毒生命周期中的功能,所以解析蛋白三维结构,可以更好的理解这些蛋白质的功能。


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根据您的研究经验,这种新病毒的人畜传染的途径可能是什么?

希尔根菲尔德教授:武汉病毒学研究所的石正丽教授已经证明,在中国的某些蝙蝠体内存在类似SARS冠状病毒的病毒。所以,这一次可能又发生了这样的事,病毒从蝙蝠传播到人类。不一定是以直接传播的形式,就像在非典爆发期间,它可能是由一个中间宿主果子狸而爆发的,而这一次的中间宿主,即使它存在但还尚未被确认。所以武汉的科学家们和他们的同事们正在积极地工作,我猜想他们是在确认病毒的来源。


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很多人都知道您带着这种新病毒的抑制剂来到中国。您什么时候到的中国?会去武汉吗?

希尔根菲尔德教授:我是在1月24日早上到达的时候,网上和微信上已经有很多关于我即将携带特效药物去武汉治疗病人的假新闻在传播。这些都不是真的。正如你所说的,我带来了两种抑制剂将在细胞层面用于测试是否能抗新型病毒。所以我想和中国研究这种新病毒的科学家进行相关合作,这就是为什么我考虑去武汉的原因,因为中国研究这种冠状病毒的著名机构之一在武汉叫做中科院武汉病毒学研究所。我并不是要去武汉治病,而是打算与武汉病毒学研究所和那里的科学家合作。


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有些人说我们从来没有战胜过SARS-CoV,只是侥幸度过了。当夏天来临的时候,疫情可能会消失。您认为呢?

希尔根菲尔德教授:这句话有一定道理。因为你知道,经过几个月的流行,很多人会产生病毒抗体,就不能再被感染了。或者即使他们被感染了,他们也不会生病。这就是所谓的群体免疫。这是几乎所有RNA病毒都具有的特征。它们是自我限制的,所以流行病会在某个时间点停止,而这种群体免疫力已经达到了。当然,除此之外,中国政府在2003年非典爆发期间采取的措施也非常有效。在北京新建的一家医院隔离疑似病例,这是相当有效的,在某种程度上有助于阻断感染链。

作为病毒学和医学领域的专家,您见证了许多不同病毒的爆发。您如何评价目前中国预防新冠状病毒的工作?对我们保护自己有什么建议吗?

希尔根菲尔德教授:是的,我认为中国的预防措施是很有效的。人们应当做力所能及的事,出门戴口罩,避免大规模人群聚集处,尽可能避免公共交通的使用,尽量减少旅行。这些都很有帮助……

您认为,针对这种冠状病毒开发药物的难点在哪些地方?

希尔根菲尔德教授:难点主要有几个方面,首先是你需要很多钱来开发一种药物,这些钱通常来自相关的制药公司,但制药行业对此并不感兴趣,因为市场规模很小。如果把8000个SARS病例和2500个MERS(中东呼吸系统综合征)病例加起来,这是到目前为止我们已经积累了的数量,再假设有10000个新的武汉冠状病毒病例那么我们仍然还未超过21000个病例。这还未达到制药行业的市场。所以很难找到一个行业合作伙伴来资助你进行开发,特别是临床试验是非常昂贵的。另一个困难是临床试验本身,因为通常,当你有一个新的化合物。 你需要在小白鼠身上完成所有必要的试验,并且你还要证明它没有毒性。接着最后你想进行人体试验, 也许你仍然会找到健康志愿者进行1期临床试验,但是到了2期临床试验时,为了显示出你的化合物在病人身上的功效,此时已经没有病人了,因为该病毒已经不爆发了。所以,我们必须想办法解决这个问题。这是一个非常大的问题,针对于所有的新兴病原体的药物开发。


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2003年SARS的治疗对患者产生了明显的副作用。您带来的抑制剂化合物的毒理学研究结果怎么样?

希尔根菲尔德教授:是的,在治疗非典期间治疗副作用是巨大的,当时唯一可用的药物对冠状病毒完全没有特异性。当时一般的抗病毒药物,如IFN-α(干扰素α),IFN-β(干扰素β),但这些抗病毒蛋白质是非常昂贵许多病人是无力承担的, 人们也应用HIV蛋白酶抑制剂混合物(lopinavir and ritonavir),尽管还不清楚其作用机制。Ritonavir有增强免疫系统的作用,但这不能完全解释对SARS的抗病毒作用,但效果令人欣喜。然后人们尝试糖皮质激素,但这些化合物的效果很差,对病人的效果一般。最后,环孢素a。环孢素a是一种免疫抑制剂,也有很多副作用。但是现在有一种环孢素a的衍生物,它不会有免疫抑制作用,这可能会是一种治疗方法。今天我们有相同类型的化合物的治疗剂。作为治疗,我们仍然可以考虑干扰素α,β,lopinavir和环孢菌素衍生品,比如debio - 025或cyclosporin d (非免疫抑制剂) 来治疗病人。此外,有报道称抗埃博拉药物 remdesivir可能对冠状病毒有效。细胞培养显示,SARS冠状病毒的复制可以被 remdesivir阻止。


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您带来的是什么样的抑制剂?这次可以直接在患者身上测试这些抑制剂吗?

希尔根菲尔德教授:不,这应该是不可能的。我们的抑制剂是广谱抑制剂,将打算用于治疗冠状病毒和肠病毒。我们为什么要这么做?正如我所解释的这样,冠状病毒病例数量少,对制药行业来说无法形成市场规模,新药开发就比较困难。然而,如果你把肠病毒这个大家族包括进去,它们虽然是非常不同的病毒,但与冠状病毒有一些共同之处,就会有助于药物研发。在中国,每年至少有50万儿童感染由肠病毒A71引起的手足口病。所有引起普通感冒的人类鼻病毒都属于肠病毒。普通的感冒可能不需要治疗,但如果一个哮喘患者感染了鼻病毒,这对病人来说是非常危险,并且需要一种特定药物来治疗。通过这种策略,适应症中纳入肠道病毒家族,为这类药物创造更大市场。这种广谱抗病毒药物,也总是会有病人进行临床试验,因为你总是有肠道病毒病人。这些药物的作用机制是什么呢? 它们的目标是冠状病毒和肠病毒的蛋白酶。即使病毒形态非常不同,这些蛋白酶的三维结构具有一些共同的特征,利用这些共同特征设计冠状病毒和肠道病毒的抑制剂。用通俗的话来讲,我们想做到一石二鸟。


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